轉(zhuǎn)載自雪球

慢性淋巴細胞白血?。–LL）是大量成熟表型、功能不全的B淋巴細胞在外周、骨髓、淋巴結(jié)、脾臟、肝臟和其他組織長期聚集的一種疾病。CLL是歐美發(fā)達國家發(fā)病率最高的成人白血?。ㄕ妓邪籽〉?/3），在亞洲國家比較少見。  CLL多見于老年患者，隨著年齡增長其發(fā)病率逐漸升高。發(fā)病年齡多為67-72歲，男性多于女性。CLL病程長短不一，臨床過程及預(yù)后具有高度異質(zhì)性。盡管我國發(fā)病率低于歐美等發(fā)達國家，但由于我國人口基數(shù)較大，且已步入老齡化社會，CLL的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

過去幾十年，CLL的治療主要以烷化劑為主，但長期使用烷化劑可引起持續(xù)的全血細胞減少，骨髓增生異常，繼發(fā)性腫瘤等副作用。盡管烷化劑和嘌呤類似物的聯(lián)合療法如氟達拉濱聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案在臨床上能提高CLL患者的總有效率和PFS率，但這些化療方案并不能給患者帶來生存獲益。

近年來，隨著人類對CLL發(fā)病機理的關(guān)鍵分子，通路的不斷認識，一些高效、低毒、給藥方便的藥物大量涌現(xiàn)。其中，先后獲美國FDA批準(zhǔn)的依魯替尼（Ibrutinib，ImbruvicaTM）和Venetoclax（VenclextaTM）是兩款可用于治療CLL的靶向藥物（詳見表1）。依魯替尼和Venetoclax的問世為CLL的治療提供了新的治療方案。同時，這兩款藥物也被寄予厚望，有望成為未來的重磅炸彈類品種。

表1依魯替尼和Venetoclax在歐美等國家獲批用于治療CLL之相關(guān)信息

鑒于我國目前不能滿足的臨床需求，預(yù)計國內(nèi)將有不少企業(yè)關(guān)注依魯替尼和Venetoclax，并開始提上仿制日程。為國內(nèi)企業(yè)提供上述兩個產(chǎn)品的立項支持，雷諾現(xiàn)與各讀者朋友分享依魯替尼和Venetoclax在國內(nèi)的核心專利情況和注冊信息。若有不足之處，希望各讀者朋友提出寶貴意見。

專利分析:

1 .依魯替尼

迄今為止，原研公司在中國申請了多項與依魯替尼相關(guān)的核心專利。其中，有5項已獲得授權(quán)（詳見表2）。

表2 與依魯替尼相關(guān)的核心專利在中國的申請情況（數(shù)據(jù)截止至：2011-11-01）

從表2中所列數(shù)據(jù)可知，CN101610676B的申請?zhí)枮椋?00680056438.5，除母案申請200680056438.5已獲得授權(quán)外，其余3項分案申請均已獲得授權(quán)，授權(quán)公告號分別為：CN102887900B、CN101805341B和CN102746305B。此外，獲得授權(quán)的另一項專利的授權(quán)公告號為：CN101674834B。其中，

化合物專利：CN101805341B對具體化合物提出了保護。其中，權(quán)利要求書中第10條，要求保護依魯替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽。該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

用于治療慢性淋巴白血病的用途：CN101610676B的權(quán)利要求書中第11條要求保護依魯替尼或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于抑制布魯頓酪氨酸激酶抑制劑中的用途，其中所述抑制劑用于治療癌癥。此外，CN102887900B的權(quán)利要求5明確指出依魯替尼可用于治療慢性淋巴白血病，該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

制備方法：CN102746305B要求保護的是包括依魯替尼在內(nèi)的化合物的制備方法。該專利在中國的到期時間為2026年12月28日。

晶型及制劑：CN104736178A盡管在中國目前尚未授權(quán)，但該專利授權(quán)的可能非常大。開發(fā)本品應(yīng)時時跟進該專利在中的法律狀態(tài)。該專利文獻報道依魯替尼具有多晶型，該專利要求保護的是依魯替尼晶型A，及相關(guān)的口服制劑。若該專利獲得授權(quán)，該專利在中國的到期時間將為2033年6月3日。

綜上，依魯替尼的化合物專利，制備方法專利和用于治療CLL的用途專利在中國的到期時間為2026年12月31日。盡管晶型專利CN104736178A目前尚未獲得授權(quán)，但鑒于該晶型專利授權(quán)的可能性較大，因此開發(fā)本品亦應(yīng)考慮該專利可能帶來的風(fēng)險。

2 .Venetoclax

迄今為止，原研公司在中國申請了多項與Venetoclax相關(guān)的核心專利，共有5項獲得授權(quán)（詳見表3）。

表3 Venetoclax在中國申請的核心專利（數(shù)據(jù)截止至：2011-11-01）

化合物/用途專利：CN102448959B（申請?zhí)枺?01080023068.1）要求保護包括Venetoclax在內(nèi)的通式化合物。該專利還要求保護包括Venetoclax在內(nèi)的通式化合物用于治療包括淋巴細胞白細胞在內(nèi)的腫瘤。該專利在中國的到期時間為2030年5月26日。

值得一提的是，CN103328474A報道，Venetoclax可以無水物，水合物，二氯甲烷溶劑合物，乙酸乙酯溶劑合物，乙腈溶劑合物和丙酮溶劑合物等多種形式存在，CN103328474A要求保護上述Venetoclax以各種形式存在的晶型。鑒于美國FDA批準(zhǔn)VenclextaTM上市的活性成分為無水物而不是水合物或溶劑合物，因此應(yīng)特別注意獲美國FDA批準(zhǔn)上市的Venetoclax晶型是否與CN103328474A報道的無水物的晶型相一致，并應(yīng)隨時關(guān)注該專利在中國的法律狀態(tài)，以免造成侵權(quán)的可能。該申請若獲得授權(quán)的話，其在中國的到期時間將為2031年11月22日。

綜上，Venetoclax的化合物專利，用途專利在中國的到期時間為2030年5月26日。盡管晶型專利CN103328474A目前尚未獲得授權(quán)，但開發(fā)本品時應(yīng)考慮該專利可能帶來的風(fēng)險。

注冊信息:

1 .依魯替尼

據(jù)悉，原研公司已向我國CFDA提出有關(guān)依魯替尼膠囊的進口注冊，且已獲臨床批文。目前，原研公司正在中國開展臨床試驗，試驗登記號為：CTR20130303、CTR20132169 、CTR20132531、CTR20132625 、CTR20140436和CTR20140718 。此外，國內(nèi)已有多家企業(yè)以3.1類向我國CFDA提出有關(guān)本品的注冊申請。其中，有5家企業(yè)開發(fā)的原料和制劑已完成審評。如下：

表4 依魯替尼國內(nèi)注冊信息

如前文所述，盡管國內(nèi)已有多家企業(yè)向我國CFDA提出有關(guān)本品的注冊申請，但受原研專利所限，本品國產(chǎn)化的最早時間也要在化合物專利和用途專利到期后從才有望上市，也即是2030年5月26日之后。

2 .Venetoclax

據(jù)悉，ABBVIE 公司已于2015年12月11日向我國CFDA提出有關(guān)本品的進口注冊（受理號分別為JXHL1500295、JXHL1500296和JXHL1500297），現(xiàn)已獲臨床批件。估計，ABBVIE 公司目前正在中國著手啟動臨床。至今，尚未見國內(nèi)企業(yè)向我國CFDA提出有關(guān)本品的注冊申報，但不排除國內(nèi)已有企業(yè)開始研發(fā)本品，注冊時間不過是時間問題罷了。

總之，盡管原研公司分別就依魯替尼和Venetoclax向我國CFDA提出有關(guān)本品的進口注冊申請，且目前依魯替尼已在中國啟功臨床試驗，因此依魯替尼有望在中國上市的時間要早于Venetoclax。因依魯替尼和Venetoclax在中國均享有多項專利保護，樂觀預(yù)計，依魯替尼和Venetoclax在中國最早國產(chǎn)化時間也應(yīng)分別在2026年12月和2030年5月之后。